기존 연구에서 증식하지 않는 간세포 한계를 오가노이드 기술로 극복
간독성, 약효 평가용 새로운 인체모사 간 모델 개발로, 신약개발 효율성 향상 기대
간독성, 약효 평가용 새로운 인체모사 간 모델 개발로, 신약개발 효율성 향상 기대
순수 국내연구진이 '인간 전분화능 줄기세포'를 이용하여 증식 가능한 3차원 형태의 인간 간 모사모델을 개발하는데 성공해다. 이로써 신약개발 단계에서 필수적인 간독성, 유효성 평가용 인체모사 간 모델로, 동물실험과 임상시험 간극을 메우는데 활용도가 높을 것으로 기대된다.
'인간 전분화능 줄기세포'는 인체의 거의 모든 신체세포로 분화가 가능한 줄기세포로서, 배아줄기세포 및 역분화 줄기세포·유도만능 줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPSCs, 완전히 분화가 끝난 체세포를 배아줄기세포 상태로 역분화 시킨 세포, Shinya Yamanaka가 2012년 노벨상 수상)가 전분화능 줄기세포에 해당하며, 특정 세포로만 분화 가능한 성체 줄기세포와 구별된다.
한국생명공학연구원 줄기세포융합연구센터 손명진 박사팀(교신저자: 손명진·정경숙 박사, 제1저자: 문선주 UST통합과정 3년차)이 수행한 이번 연구는 생명연의 Big Issue Group (BIG) 사업, 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자 지원사업, Korea Bio Grand Challenge 사업 및 보건복지부의 질환극복 기술개발 사업의 지원으로 수행되었고, 간 연구분야의 세계적 전문지인 저널오브헤파톨로지(Journal of Hepatology, IF 18.946) 7월 9일자 온라인 판에 게재되었다.
간은 재생이 잘 되는 장기이긴 하지만, 신약개발 단계에서 활용하기 위해 간 조직을 얻는 것이 쉽지 않을 뿐 아니라, 체외에서 간 세포는 전혀 증식하지 않는 한계를 가지고 있어, 전 세계적으로 이를 극복하기 위한 기술개발이 진행 되어왔다.
특히, 줄기세포를 이용한 간 세포모델 개발의 대표적 두 선두그룹은 Hans Clevers(네덜란드), Hideki Taniguchi(일본) 등이 있으나, Clevers 그룹은 외과적 수술을 통해 간 조직을 확보해야 하는 한계가 있고, 성체줄기세포 기반이기 때문에 특정 세포만 얻을 수 있는 단점이 있다.
Taniguchi 그룹은 본 연구팀과 같은 인간 전분화능 줄기세포를 활용하여 조직의 다양한 세포(혈관, 면역세포 등)를 제공할 수 있는 장점이 있으나, 제작된 간 모델은 오가노이드 형태가 아닌 세포 덩어리 형태이며, 특히 증식하지 않고 기능적으로 미성숙한(실제 간세포와 유사하지 않은) 한계가 있었다.
생명연 연구팀은 두 기술의 장점을 접목, 환자맞춤형의 인간 전분화능 줄기세포를 이용하면서, 3차원 오가노이드 형태의 간세포 모델로 분화시키는 기술을 완성했다.
오가노이드는 줄기세포의 자가조직화(Self-organization) 능력을 이용해 인체 조직과 유사하게 3D 형태로 제작한 장기유사체(입체적 세포배양)를 말한다.
이번 연구성과는, 기존 전분화능 줄기세포 기반 오가노이드 모델이 가지는 한계(증식하지 않고 기능적으로 미성숙)를 극복한 최초의 성과로, 체외에서 장기간 증식이 가능하고, 동결·해동이 가능하며, 기능적으로 성숙한 간 모델을 개발하는데 성공하였다.
또 오가노이드가 성숙화 될수록 인체와 유사한 약물반응을 분석할 수 있어, 보다 정확한 간독성 평가가 가능함을 확인하였고, 지방간(fatty liver) 모델을 제작하고 치료제 발굴을 수행, 정상 및 간 질환 플랫폼 활용이 가능함을 입증했다.
연구책임자인 손명진 박사는 “동물실험에서 간독성이 없었으나 임상에서 독성을 나타내어 심각한 경우 환자가 사망하고, 막대한 비용을 들여 개발한 약물이 퇴출되는 경우가 발생하는데, 결국 신약개발의 효율성을 높이기 위해서는 ‘간 장기유사체’를 얼마나 인간과 유사한 정도로 구현(성숙화)하고, 대량으로 제공 할 수 있는가‘가 관건”이라며 “이번 모델과 같이 인체 유사도가 높은 간 모델을 비임상에 활용함으로써, 향후 신약개발 효율성 향상에 기여할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
seokjang@fnnews.com 조석장 기자
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