백혈병 유발 인자의 후성유전 코드 인식 기작과 유전체 불안정화 과정 규명

초저온 전자 현미경으로 규명한 DOT1L-유비퀴틴 뉴클레오좀 복합체 구조. 규명된 구조 분석 결과, DOT1L이 아르기닌 아미노산을 이용해 뉴클레오좀을 강하게 인식하고, 카르복시 말단의 비극성 아미노산으로 유비퀴틴과 상호작용하는 것이 확인됨. * 히스톤 H3 79번 라이신 : DOT1L의 메틸화 타겟 부위 * SAM : 메틸기 공여 물질

복합체 구조에서 확인된 뉴클레오좀의 불안정화 현상. 가. 정상적인 뉴클레오좀(파란색, 녹색)과 비교했을 때, DNA가 풀리고 히스톤 2차 구조가 손실되는 불안정화 현상이 관찰됨. 나. 정상 뉴클레오좀과 DOT1L이 결합한 뉴클레오좀, 그리고 DOT1L이 결합한 유비퀴틴화 뉴클레오좀을 비교했을 때, 유비퀴틴화된 뉴클레오좀에서 불안정화 효과가 가장 강한 것이 확인됨.

백혈병에서 발암유전자가 발현되기 쉬운 구조로 변형되는 핵심 과정이 드러났다.

KAIST 송지준 교수 연구팀이 백혈병 유발 인자가 후성유전 코드를 인식하고, 이로 인해 DNA와 히스톤의 결합구조가 불안정하게 되는 과정을 규명했다고 8일 한국연구재단이 밝혔다.

혼합형 백혈병은 예후가 좋지 않고 재발률이 높으며, 특히 어린이 환자의 치료율이 낮은 악성 혈액 암이다. 유전자 돌연변이에 의해 ‘DOT1L’이라는 단백질이 과활성화되면서 혼합형 백혈병이 발병한다고 알려지면서, DOT1L을 억제 표적으로 하는 치료법 연구가 활발히 진행되고 있다.

연구팀은 백혈병을 일으키는 DOT1L이 후성유전적으로 DNA 구조에 어떻게 영향을 미치는지 심도있게 연구했다. DOT1L은 유비퀴틴화*된 히스톤에 결합해 DNA와 히스톤이 응축된 뉴클레오좀*의 구조를 불안정하게 유도하는 것으로 밝혀졌다.

'유비퀴틴화'는 유비퀴틴이 결합해 다른 단백질의 기능을 조절하는 표지 역할을 하는 상태를 말하며, 뉴클레오좀은 DNA가 히스톤 단백질을 감으며 바퀴 형태로 형성된, 유전체의 최소 단위를 뜻한다.

연구팀은 최신 기술인 초저온 전자 현미경을 통해 이를 관찰했다. DOT1L이 아미노산을 이용해 유비퀴틴화된 히스톤에 결합하면, DNA가 히스톤으로부터 분리되고, 응축되어 있던 유전체가 전체적으로 불안정해졌다.

송지준 교수는 “이 연구는 백혈병 유발 인자이며 메틸화 효소로 널리 알려진 DOT1L 단백질이 유비퀴틴 히스톤 코드를 인식하는 기작과 유전체를 불안정화하는 또 다른 기능을 규명한 연구”라며, “혼합형 백혈병의 치료법 개발에 새로운 단서를 제공할 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었다.

국제학술지 ‘유전자와 발달 (Genes & Development)’에 3월 29일 게재되었다.

[e-mail] 조석장 기자